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期刊封面荟萃
TrendsinMolecularMedicine(IF11.)
限时进食与健康
限时进食将进餐时间限制在每天6-12小时的连续窗口内，在预防和治疗心血管代谢相关疾病方面具有转化潜力。然而，尚不清楚限时进食是否以及如何调节疾病相关组织的昼夜节律。在本期中，来自医院的Li综述了限时饮食改善健康的分子调节机制，并提出时钟调制检查点（clock-modulatedcheckpoint）作为限时进食的分子基础。
图片来源：RuiXie
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限时进食与健康
限时进食(time-restrictedeating,TRE)将每日进餐时间限制在6-12小时，已被证明可以通过巩固新陈代谢和生理的昼夜节律来降低心脏代谢疾病的风险。最近的进展表明，核心生物钟对于TRE在肝脏中的作用是可有可无的，并且进餐时间以组织特异性方式在外周组织中重塑昼夜节律，例如肝脏和脂肪很容易被重塑，而心脏和肾脏则抵抗进食时间的重塑效应。限时进食的分子机制似乎远比想象的复杂。
年11月17日，医院心血管内科、代谢生物钟与心血管病中心LiMin-Dian教授在TrendsinMolecularMedicine发表了题为“Clock-modulatedcheckpointsintime-restrictedeating”的综述论文，总结限时进食改善健康的分子调节机制，并提出时钟调制检查点（clock-modulatedcheckpoint）作为限时进食的分子基础。未来揭示越来越多的时钟调制检查点将阐明外周组织对TRE响应的机制基础，并促进TRE在心血管代谢疾病的精准医学中的应用。
同时，该研究入选TrendsinMolecularMedicine年1月期刊封面论文。
肥胖症和心血管代谢疾病的患病率在全世界快速增加。节食和锻炼是降低心血管代谢疾病风险的有效方法，但对许多人来说可能具有挑战性。饮食限制，包括热量限制和间歇性禁食，可改善与年龄相关的心脏代谢健康。一种新的更容易坚持的间歇性禁食方案是限时进食（TRE），它在一天的身体活动阶段将进餐时间设定为6-12小时。TRE包括两种主要类型，例如包括早餐的early-TRE和包括晚餐的late-TRE。无论性别和年龄如何，TRE在预防和治疗从苍蝇到小鼠的模型生物的心脏代谢疾病方面都具有功效。
在人体研究中，TRE在短期小型临床试验中不同程度地降低了心脏代谢疾病的风险，且依从性问题可以忽略不计。然而，一项大型随机试验报告称，晚期TRE方案减少的体重与随意进食一样多。这些不一致的研究结果反映了关于进餐时间如何影响昼夜节律的知识空白。由于实验室小鼠是夜间活动的，而人类是昼夜活动的，因此在将小鼠转换为人类时应考虑日常行为模式。另一个区别因素是由于体型而对能量利用的偏好。小鼠每克体重的基本代谢率是人类的7倍。因此，人类在每日禁食间隔期间依靠糖原生存，而小鼠则必须燃烧脂肪。此外，我们关于TRE分子机制的大部分知识都是基于对小鼠肝脏的研究。目前尚不清楚TRE是否以及如何调节与心脏代谢疾病相关的其他组织中的昼夜节律。
通过结合最近多组学研究进展揭示的外周生物钟适应进食时间改变的异质性，作者提出TRE在不同组织中具有组织特异性靶点。这些TRE靶点是什么？靶向通路和基因必须对细胞功能至关重要，在健康状态下由外周时钟调节，但在疾病中失调并被TRE恢复，因此有资格作为时钟调制检查点(CCP)。
在CCP概念框架下，作者分别总结“肝脏和代谢功能障碍相关的脂肪肝”、“脂肪组织、肥胖和糖耐量受损”和“肾脏、心脏和糖尿病心肾并发症”等不同组织器官和对应代谢性疾病的时钟调制检查点。其中肝脏的研究最为清楚。以肝脏为例，时钟调制检查点如SREBP1c,PPARd,NR5A2-MRG15等促进脂肪酸从头合成的转录因子复合物驱动脂肪酸合成的昼夜节律，其中产生的脂肪酸信号因子可以作为配体激活PPARa，引起脂肪酸氧化反应的昼夜节律，继而驱动脂代谢转录因子REV-ERB招募HDAC3抑制Insig2、Pck1等靶基因的表达，INSIG2是SREBP1c通路的抑制因子，完成昼夜节律调节网络的闭环。REV-ERB本身是生物钟负反馈环路的一分子，为这个肝脏的昼夜节律网络提供生物钟信号。然而生物钟在高脂喂食等代谢紊乱诱导因素下受损，因此需要TRE提供代谢信号的昼夜节律，绕过生物钟重新组织起代谢活动的昼夜节律，恢复稳态。其他组织器官CCP的报道较少，可能是未来研究的重要方向。
在CCP概念框架的启发下，TRE的临床研究可能需要针对组织特异性CCP发现可能从TRE获益的组织器官及其关联疾病，